大自然蛋白质折叠的不合理冗余
文章摘要
作者 Arda Goreci 提出了一个观点：尽管蛋白质的氨基酸序列极其多样，但这些蛋白质实际采用的结构形态（折叠，fold）却远比序列多样性所暗示的要有限和重复得多。研究团队原本期望，把海量的基因组数据库（来自宏基因组学的数十亿条序列）转换成预测结构后，能获得同样多样的结构训练数据。然而他们发现，”天然蛋白质似乎并没有均匀地探索骨架空间”——重复去除之后的数据集只对应大约两万五千个”结构邻域”，而非预想中的数百万。
什么是蛋白质折叠？折叠指的是氨基酸链所采用的三维结构架构。文章举例说明：三个共享同一折叠的蛋白质，序列相似度只有 23.9%–28.3%，这证明差异巨大的序列可以编码出完全相同的结构形态。
聚类结果令人惊讶：196 万个 MGnify 片段被聚成约 25,300 个结构组；其中排名前 1000 的聚类就包含了全部片段的 71.5%。这揭示了一种极端的集中现象——折叠空间遵循幂律分布，被少数常见的”骨架”（scaffold）所主导。
方法论上，研究者开发了一些精巧的过滤技术：用图论的谱二分法（spectral bisection）来智能地拆分多结构域蛋白（识别”瓶颈”连接，而不只依赖置信度分数）；审计 Foldseek 把某些结构判为”孤立单例”的结论，发现号称独特的 1000 个结构里有 373 个实际上能以 TM-score ≥ 0.8 聚到一起。
对酶设计的启示有两种相反的策略：一是”师法自然”——专注于在熟悉的骨架内优化活性位点，而非寻找全新的骨架；二是”大胆探索”——质疑那些主要基于天然折叠训练的模型，究竟能否突破”天然折叠流形”，进入演化从未触及的结构创新领域。作者最后指出，最终答案有待实证：观察计算设计出的酶能否表达、折叠并发挥功能，才能揭示在冗余的天然结构上训练是否会限制设计潜力。
HN 评论精华
jyounker 给出了资深视角：对于有本科生化知识的人来说，这一切都不算特别意外。三十年前他的蛋白质课教授就讲过几个要点：酶结构中只有少数几个氨基酸是高度保守的（数百个中通常不到十个）；它们一般位于反应中心；几乎所有单点序列替换对结构和功能都没有可测影响；跨物种的”同一”蛋白序列可以分化达 40%，却保持相同结构。他总结道：”唯一的教训就是，对生化学家而言这个结果并不意外。”
DrScientist 进一步澄清，提醒大家不要错过文章真正的重点：文章想说的是，对于不同的功能，同样的基本折叠被一次次地复用。问题在于稳定折叠的结构空间是否本身就很小（受限于有限的二级结构种类）。
resiros 回应说这是生物学的基本事实，并举了 Rossmann 折叠为例——它是被许多不同功能复用的模板；flobosg 补充 TIM barrel 折叠也是如此，能催化各种反应。resiros 还提出有趣的问题：是否存在演化未曾发现、但同样有用的折叠？Baker 实验室（David Baker 组）创造了一批全新折叠，但不确定它们是否和演化发现的一样有用——毕竟”演化拥有比我们更多的算力”。
hirenj 指出这一思路与几年前的 TED 方法类似，当时也没发现荒诞的折叠多样性：”原来演化并不排斥适度的蛋白质’剽窃’。”由此引出关于折叠空间是”能量可达极限”还是”演化可达极限”的讨论：pfdietz 提出还可能是”演化可达性”——序列空间中的吸引盆地必须足够大，演化才可能偶然撞上它。
spwa4 认为这只是自然选择基于现有蛋白构建新蛋白的产物，而非真正的设计极限，主张若从第一性原理设计蛋白质就不会有这种限制。gilleain 反驳：随机序列很可能根本不会折叠；稳定折叠的妙处在于序列空间中”相邻”的序列（即点突变）采用相同折叠，这让突变不那么具有破坏性。
flobosg（多次出现的生物专家）澄清了若干概念：结构由序列决定，因此两者同等重要；但结构比序列更保守，主要源于支配蛋白折叠的物理化学约束；许多酶可以删去大量序列/结构仍保持功能，天然蛋白携带大量演化”冗余垃圾”。
此外，flobosg 引用了 François Jacob 的名言来比喻演化：自然选择不像工程师那样工作，而更像一个”修补匠”（tinkerer）——他不确切知道自己要造什么，只是用手边能找到的一切（绳子、木片、旧纸板）拼凑出某种能用的东西。多位评论者也吐槽该网站滚动卡顿、需要开阅读模式，但也有人称赞内容”全在页面上”而非靠脚本拼凑。