← #806

AI 制药：它到底是什么、我们走到哪一步、以及前路何方

文章摘要

这是 Derek Lowe 在 Science 旗下博客 In the Pipeline 上于 2026 年 8 月 10 日发表的一篇短评（原题《So How Is AI Drug Discovery Doing, Really?》），点评的对象是一篇发表在 Nature Reviews Drug Discovery 上的综述论文（DOI 链接为 nature.com/articles/s41573-026-01496-2）。HN 帖子的标题用的是那篇论文的题目，但链接指向 Lowe 的博客——按发帖人 AnodicElegy 的说明，帖子链接被改过两次，最终定为博客文章、论文链接放在正文里，因为论文本身在 Elsevier/Springer 侧要收费（有人提到约 30 英镑）。

Lowe 的核心判断是：关于 AI 用于药物发现的文章、演讲和新闻稿已经形成「洪流」（deluge），但恰恰因此很难判断这些应用究竟是什么、到目前为止有多大用。他特别看重这篇论文的一点是：作者们都是真正懂行的人，而且——这点很关键——他们不打算向你推销任何东西。

论文的结论相当冷峻：尽管各种 AI 方法已经被开发、应用和跑过基准测试，「具有临床相关性的影响的证据，到目前为止少得令人失望」。作者的措辞很谨慎：现在的状态是「证据的缺席」（absence of evidence），而不一定是「缺席的证据」（evidence of absence）。

Lowe 展开了几条具体的批评：

一、最该被改善的决策环节恰恰是 AI 最不擅长的。 人们真正想看到的是更好的决策：疾病领域的选择、靶点的选择、先导化合物和临床候选物的选择、试验设计等等。Lowe 说他到处告诉别人这些正是当前 AI 技术最帮不上忙的地方——但他总要强调「当前」这个词。没有根本性的理由说这些不能被改进，只是改进会比那些新闻稿宣称的更慢、更贵。

二、成功归因的系统性偏差。 即使没有 AI，这类数据也很难拿到。人天生倾向于把成功项目归功于敏锐的洞察、大胆的领导和不懈的努力，而失败项目——嗯，你为什么会想谈这些呢？于是就出现了「赢了是英格兰队，输了是 MCC」的效应（一个关于英国板球的老梗）：任何带一点 AI 成分的成功项目当然是因为 AI 才成功的；那些同样接受了「数字按手礼」却失败的项目，我们就不提了。

三、真正的战场在 II 期临床。 论文正确地指出，任何号称改进了药物开发的东西，最该拿出成绩的地方是 II 期临床成功率。相比临床试验，早期发现阶段的所有工作在时间和金钱上都只是舍入误差，而 II 期是你第一次遭遇临床上巨大的失败截面。行业里没人不知道这一点，在 AI 之前就已经有各种「大写字母的革命性缩写协议」被各家公司宣布过，最终都没什么效果。Lowe 认为 AI 时代目前为止「不过是同一套东西的再一次上演」。

四、「能做的」与「该做的」。 论文呼吁从业者把重心「从做能做的事——比如给手边现成、但不太可能改变局面的数据建模——转向做该做的事，即使这需要大规模地生成新数据」。Lowe 觉得这个目标很值得，但很多人心里恐怕在想「你先来」：做这种承诺很贵、成功概率模糊（尽管回报极高），而且这隐含地意味着要告诉投资人和媒体，事情会比他们习惯听到的更慢。

五、配体（ligand）不等于药物。 论文里有一段关于这个区别的讨论，Lowe 认为很有用，这个区别往往就是临床前组织的目标与后续临床目标之间的鸿沟。他的方法论是尽可能贴近真实系统：你说在克隆的孤立蛋白上有个好化合物，我想知道它在细胞里怎么样；细胞里行，说说啮齿类；啮齿类行，我要看两周的犬毒性；过了这一关，为什么还不进人体？

六、数据与基准的认识论问题。 我们确实有堆积如山的化合物在各种测定中的数据，但由于测定条件乃至生物系统本身变量极多，靠机器学习从这些数字里得到幸福「非常可能是不可能的」——我们不知道怎么把这些东西清洗、归类到真正可用于 ML/AI 的程度，而且老实说，我们甚至不知道这是否做得到。论文中一段被 Lowe 引用的话指出：药物发现数据的混杂因素、条件性和「认识论上的不透明」（epistemic opacity）可能并不被所有想给这些数据建模的人理解，因此标注数据的局限性也不被理解。「相信标签」的后果会连带影响整个领域使用的基准。在图像识别、语音识别这些领域，基准大体上能转化为真实用例中的更好表现；但在药物发现的数据上，必须非常谨慎地看待这一点。

文章最后是论文给 AI 公司和研究者的一串建议，共同主题是：人们需要更多思考自己为什么要用某项技术，而不是仅仅因为它刚刚可用就去用。这些技术里有多少能现实地提高临床成功率？你有什么好办法估计这个？你在每个阶段是否都在防止走捷径、防止相信自己的宣传？你设的基准和指标，是为了给你（和别人）进步的幻觉，还是真的在交付真东西？你的时间和钱够走到真东西那一步吗？Lowe 的收尾很典型：真正落实这篇论文的原则会给这个领域带来很多好处，大概也能让不少投资人免于非常不愉快的体验，并且绝对会把炒作机器的噪音降下来——「不过，并不是所有人的目标都在这条线上……」

HN 评论精华

这条帖子拿到 188 分、93 条评论。讨论主线其实分成三股：一股是行业内人士现身说明「AI 在制药里到底在帮什么忙」（这部分含金量最高）；一股是数据量与数据质量的根本瓶颈；还有相当一部分楼层跑题跑到了脱发药物（非那雄胺、口服米诺地尔）和致幻剂与神经可塑性上——与标题基本无关，但确实是这个帖子里最热闹的分支之一。另外有一整条支线在讨论 Derek Lowe 作为科学传播者的价值。

colingauvin（中型生物技术公司的结构生物学家，全帖最受认可的一条）说他每天用 AI 工具，它们让他「把以前也能做到的事做得快得多、容易得多」，但没有帮他神奇地做到以前做不到的事。具体例子：帮他装学术软件、debug、把大数据集写成脚本去问问题、检查实验草案有没有遗漏、想起半年才用一次的冷门公式。AlphaFold 很棒——用来给嵌合融合蛋白之类做一个起始模型，以前要在 PDB/CIF 文件里折腾 1–2 小时，现在一个 prompt 就好。但它至今没有提出任何真正新颖的东西。
colingauvin 在被追问时补充了一段很有代表性的自述：他有领域专精、有多年搭 HPC 集群和天天用 Linux 的计算机知识，但没有正式编程训练。以前在 Python 里瞎摸或者修学术软件的 segfault 要花几天到几周，现在只要几分钟。他说 HN 上满是「代码就是产品」的职业程序员，所以用那个视角看 LLM；但对他来说药才是产品，代码不是，一次性的 vibe-coded 垃圾代码既够用、而且往往比他原来用的学术软件还强。上周他把一个解压 TIFF 的单线程程序改成多线程，拿到接近 4 倍加速——他一直知道那是单线程、一直看着流水线在等它，但从来没有 C++ 的本事去修；Claude 用 30 分钟搞定，连重新编译都替他做了。他自己提出的开放问题是：如果一个人没有在战壕里泡十年学过计算机怎么工作，结果还会这么好吗？lanstin 回应说，如果只 prompt「让它更快」而不是「把它改成多线程」，结果不会一样好——他对瓶颈原因的高置信度是关键。
plaidfuji 给出了另一条高票长评，把这件事推广到整个科学界：应用 ML 在过去十年像野火一样烧遍学术界，这在 LLM 热潮之前就开始了。它是完美的蜜罐——研究又慢又痛苦，ML 提供捷径，而且它只需要数据，而研究产出大量数据。他说自己见过这个模式重演至少四五次：(1) 提出一个 ML 引导的材料/化学发现或优化方案；(2) 收集已有的真实实验数据；(3) 发现关于目标输出的真数据不到 50 行。然后要么 (4a) 退回传统方法但保留 ML 的门面以保住面子，要么 (4b) 转向计算/仿真或者一个离原问题很远的高通量体系，只为了继续玩 ML 玩具。他说这真的很糟，他已经离开了那个行业。
eru 反问「第 (3) 步本身不就是个问题吗？」plaidfuji 的回答是这个帖子里最有信息量的一段：在化学品和材料领域，50 行好数据已经是一个相当扎实的研究——比如一个 3×4×4 的实验设计（每个条件的重复被平均成一行）。如果你能正确制备这么多样品、并在所有关注的性质上拿到一致的表征数据，你轻松就有一篇论文。把这种「样品少、行很宽」的数据硬塞进现代 ML 模型某种程度上是学术不端；有大量更简单的统计方法能告诉你发生了什么，甚至一张做得好的图就够了。难的从来不是从最终数字里得出洞察，而几乎总是这些数字最初是怎么来的。
hibikir 从植物研究的角度补了同样的结论：他做过资金最充裕的植物研究之一，混杂因素造成的变异之大、采集更多数据所需时间之长，使得几乎任何尝试都要好几年才能被称为成功或失败——某一小块地的单次测量根本不意味着什么。跑完一整季实验要几个月，把噪声数据变成真正的「行」之后，剩下的极少。你可以在小东西上做更多测试，比如检查某个蛋白是否杀死某种害虫的细胞；但要确保植物产出足够的量以对真实活体害虫产生显著作用、且不产生毒性、且不大幅损害产量（因为它现在要花力气生产你的杀虫剂），仍然要好几年。他说医学里更糟：至少植物失败死掉没人有伦理顾虑，玉米种子也不需要签知情同意。
colingauvin 还留下了一句被多次引用的判断：现在真正的价值在于弄清楚如何便宜且快速地生成稳健的数据——「好模型作用于边缘数据的效果大概很小，而边缘模型作用于优质数据的效果可能相当大」。abirch 接着提到学术数据中大量不可复现的部分（复现危机）。
whatever1 提出一个常被忽略的约束：想出新分子/新药/新材料从来都容易，变的是新 ML 方法能达到的规模；没变的是找到可制造/可合成的那些。即使你找到 100 万个新的稳定分子，也没有任何保证其中哪怕一个可制造。
tclarke142 从产业侧印证了这点：他所在的生物技术公司里 AI 辅助的候选药物越来越多，但制造和放大它们的能力和产能没有相应改善。他认为这是像 Anthropic 这样的团队几个月到几年后会撞上的问题，而且会让他们非常恼火，因为它不是靠投更多算力、人或钱就能解决的。
bbondo 提出对博客立论的一点保留：药物发现的科学家「一直都在」思考自己在做什么和为什么，AI 只是又一个工具；而且药物开发周期通常长于这些技术可用（或至少有效）的时间区间，所以衡量影响本来就需要很久。tim333 的版本更乐观：也许 AI 工具要越过某个阈值才会变得很有用——他引 Hassabis 的说法，AlphaFold 本身花了六年才预测出第一个蛋白结构，然后只用一年就跟上了「科学已知的全部 2 亿个蛋白」的结构，他希望 Isomorphic 内部也发生类似的加速。
rdedev 提供了一条有用的延伸阅读：Pat Walters 对 Peter Kenny 质疑 ML 在药物发现中效用的回应（patwalters.github.io/Response-to-Peter-Kenny/）。他补充说在学术界大家某种程度上一致认为梯度提升树是做这类任务最好的模型之一。
arionhardison 贡献了一条角度完全不同的自述：他自称没有教育背景、没有资源、也不够聪明当自学生物黑客，但他认为 AI 真正的赢面在漏斗底部、病人所在的地方，而那里根本没被基准测试。他做了 crohns.ai——本来想做一个 AI 原生的临床试验管理器，结果做成了把一套护理方案编码化的东西，帮他在被裁员、失去保险、失去 Skyrizi 用药资格之后避免了一次克罗恩病发作。他提到 Skyrizi 是他用过最好的药，但没有保险要每月 1.1 万美元。
murphyslab（化学博士）和 atombender 等人展开了一整条关于科学传播的支线：在一个领域内如果不够深入，很难校准其他科学家的说法——这个人的意见重要吗？他真是他自称的领域专家吗？这项研究真有影响力吗？真的还要五年才走出学术实验室吗？他们的共识是，一篇由合适的评论者写的好而简短的评论，对 99% 的潜在读者来说是比论文本身更好的链接。atombender 说世界需要更多像 Lowe 这样能给出清醒、去屁话化视角同时又写得好读的传播者，他能想到的同类只有 Bloomberg 的 Matt Levine、Atul Gawande 和已故的 Carl Sagan。
redox99 给出全帖最激进的预测：缺的那一环显然是让 agent 能在现实世界里跑自动化循环（软件和数学领域已经有了），而那基本上需要机器人；他认为不到五年就能做到。
跑题分支：Xenoamorphous 一句「赶紧来个治脱发的」引出了整条最长的旁支，涉及非那雄胺的副作用比例（skepticATX 称约 2%、可逆，pton_xd 指出有人报告停药多年后仍持续的「后非那雄胺综合征」）、外用非那雄胺、低剂量口服米诺地尔的体验（kridsdale1 说吃了几年效果很好还顺带降血压，mjmj 则说它是全身性的、身上到处长毛，Scoundreller 吐槽自己血压再低就要昏倒了）、以及 KX-826、clascoterone、VDPHL01、PP-405 等在研标的。另一条旁支从「需要提高大脑可塑性的药」出发讨论氯胺酮和裸盖菇素，bharatsuthar 的长评相当克制：这些东西似乎只是暂时放松了固化的信念和僵硬的神经通路，让你换个视角看问题，但成年后要真正学会数学或钢琴这类实质技能，仍然比童年慢得多，药物能给的短暂可塑性窗口撑不起来。